Курсовая работа: Цитогенетическая и молекулярно-цитогенетическая характеристика микроделяционных синдромов Прадера-Вилли, Ангельмана и Ди Джорджи
Примером
импринтинга целого генома у человека является истинный пузырный занос, который возникает при оплодотворении
яйцеклетки, лишенной материнских хромосом, двумя сперматозоидами. Несмотря на
наличие полноценного диплоидного набора, ранний эмбриогенез таких зигот
протекает аномально: ткани собственно эмбриона вообще не формируются, однако
бурно разрастается трофобласт. В случае двойного набора материнских хромосом
развивается тератома — эмбриональная опухоль. Следовательно, у человека, как и
у мыши, на ранних стадиях развития геном отца преимущественно обеспечивает
развитие провизорных органов, а геном матери — эмбриональных структур. Только материнский
или только отцовский геномы не в состоянии обеспечить нормальное развитие
эмбриона [1, 3].
На
организменном уровне эффект импринтинга обнаружен в связи с наличием в
хромосомном наборе фрагментов или целых хромосом одного (материнского или
отцовского) происхождения — так называемая однородытельская дисомия (ОРД), т.е. наблюдается качественный,
а не количественный хромосомный дисбаланс. Известны два основных механизма
образования ОРД у человека: коррекция трисомии до дисомии (гетеродисомия),
происходящая в 1-м мейотическом делении, и коррекция моносомии до дисомии
(изодисомия) — во 2-м мейотическом делении.
Феноменология
импринтинга значительно лучше изучена у мыши, чем у человека, и поскольку
известна гомология между хромосомами человека и мыши (примерно по 700 локусам),
можно использовать данные по импринтингу, полученные на мышах, для
целенаправленного поиска импринтинга по определенным локусам у человека.
Импринтированные
гены и их транскрипты обнаружены на многих хромосомах человека — 1, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 19, 20 и X. На хромосоме 7 мыши и хромосомах 1 и 15 человека найдены два больших кластера ортологичных
импринтированных генов, т.е. эволюционно консервативных по статусу импринтинга.
Идентифицированы гены с полиморфным импринтингом, т.е. с сочетанием
моноаллельной экспрессии в одних тканях и диаллельной — в других. По-видимому,
такая тканеспецифическая эпигенетическая модификация некоторых генов может быть
одним из механизмов, обеспечивающих дифференциальную экспрессию генов клеток
разных тканей в ходе развития [1].
В последние
годы с помощью молекулярно-генетических методов феномен геномного импринтинга
наблюдают и при мультифакториальных заболеваниях. Например, четко выраженный
отцовский импринтинг обнаружен при атопическом дерматите, материнский — при
бронхиальной астме и атопии у детей. При инсулинзависимом сахарном диабете
выявлена более высокая вероятность отцовского импринтинга. Ген инсулина у
человека расположен в кластере импринтированных генов 11р15 и гомологичен локусам в мышином геноме, подверженным
импринтингу. Кроме того, обнаружена ОРД отцовского происхождения у детей с
неонатальным сахарным диабетом.
Примеров
заболеваний, в основе этиологии которых лежит нарушение функции
импринтированных участков генома, довольно много, поэтому можно говорить об
особом классе заболеваний человека — «болезнях
импринтинга», которых насчитывается уже более 30. Основные из них
приведены в табл. 1.
Таблица 1
Предполагаемые «болезни импринтинга» у человека
Заболевание |
Хромосома |
Происхождение |
Синдром Адамса—Оливера. |
|
Материнское |
Болезнь Альцгеймера |
|
Отцовское |
Синдром Энжельмена |
15 |
Материнское |
Атопия |
11 |
То же |
Церебеллярная атаксия |
|
Отцовское |
Расщелина губы |
|
То же |
Врожденный порок сердца |
|
Материнское |
Семейные опухоли клубочков |
11 |
Отцовское |
Синдром ломкой хромосомы X |
X |
Материнское |
Синдром Гольденхара |
|
То же |
Хорея Гентингтона (ювенильная форма) |
4 |
Отцовское |
Идиопатический гипертрофический субаортальный
стеноз |
|
То же |
Злокачественная гипертермия |
19 |
Материнское |
Миотоническая дистрофия
(врожденная) |
19 |
То же |
Нарколепсия |
6 |
» » |
Дефекты невральной трубки |
|
Отцовское |
Нейрофиброматоз 1 |
17 |
Материнское |
Нейрофиброматоз II |
22 |
То же |
Поликистоз почек (два локуса) |
16 и ? |
Материнское и отцовское |
Поликистоз яичников |
|
Материнское |
Синдром Прадера—Вилли |
15 |
Отцовское |
Псориаз |
|
То же |
Псевдопсевдогипопаратиреоз |
20 |
Материнское |
Спиноцеребеллярная атаксия |
|
Отцовское |
Туберозный склероз |
|
Материнское |
Синдром Видемана—Беквита |
11 |
То же |
Билатеральная спорадическая
ретинобластома |
13 |
» » |
Агенезия почек, аномалии лица |
16 |
» » |
Синдром лицевых аномалий,
микрокрании, аномалий респираторного тракта, гепатомегалии |
14 |
Отцовское |
Синдром Сильвера—Рассела |
7 |
Материнское |
Синдром умственной отсталости,
низкого роста, преждевременного полового созревания |
14 |
То же |
Заболевание |
Хромосома |
Происхождение |
Синдром Адамса—Оливера. |
|
Материнское |
Болезнь Альцгеймера |
|
Отцовское |
Синдром Энжельмена |
15 |
Материнское |
Атопия |
11 |
То же |
Церебеллярная атаксия |
|
Отцовское |
Расщелина губы |
|
То же |
Врожденный порок сердца |
|
Материнское |
микроделеция дисомия
наследственный импринтинг
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5
|